作者：小飞侠
系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，具有不同的临床病程和预后。由于对治疗应答不同个体反应不一，难以预测，常令临床医生和患者都感到沮丧。近几年随着诊断工具和新疗法的出现，给临床带来希望。美国密歇根大学（创建于1817年）风湿病学教研室就目前SLE的新诊断工具、标准疗法与新疗法、非药物干预和合并症管理进行了梳理。
诊断学进展
SLE起病始于临床疾病出现之前，故早期诊断对于防止病情突然恶化及由此导致的组织损伤至关重要。在确诊前约3~9年，SLE患者血清中已发现自身抗体。抗核抗体（ANA）、抗Ro、抗La和抗磷脂抗体最早出现在血清中，自身抗体的产生通常在疾病发作后停止。2019年欧洲风湿病联盟和美国风湿病学会制定的SLE分类标准（EULAR/ACR-19标准）已在成人和儿童人群中通过验证，敏感性分别为92%和89%。ANA检测现已广泛应用，然而，诊断仍有相当长的延迟。
细胞结合补体检测（Cell-bound Complement Testing）
新研发的多分析物检测组，商业上称“AVISE”检测（Exogen Diagnoristics），使用 裂解产物和细胞结合的补体激活产物（CB-CAP）作为生物标志物。与传统补体C3和C4相比，裂解产物或能够更灵敏地反映体内补体的激活。C4d是C4的裂解片段，可与血细胞（红细胞、血小板、B细胞）表面结合形成CB-CAP。与传统补体标志物相比，红细胞C4d诊断SLE的敏感性和特异性更好；在监测SLE活动时，细胞表面的C4d比血清C3和C4更敏感和特异，即使在C3和C4水平正常或无波动的情况下，也能敏锐地反映疾病活动。
干扰素检测（Interferon Testing）
小规模临床试验数据显示，I型和II型干扰素可在SLE发生不同程度的临床变化前上调。用于血液检测的功能性检测尚未上市（可能很快就会上市）。虽尚未被证明可作为临床实践中的生物标志物，仍然值得继续深入挖掘干扰素检测的临床价值。
治疗方案进展
经典常规治疗方案
所有SLE患者的管理标准治疗均采用抗疟药物治疗：羟氯喹（HCQ）疗法。抗疟药可降低溶酶体中的抗原负荷，还可抑制核酸对干扰素的激活。HCQ通常具有良好的耐受性，并且已被证明可降低疾病发作的风险，提高预期寿命，降低血栓形成风险，并对皮肤病有积极作用。重要的是，早期使用HCQ可能是有益的，因为它可以逆转不完全性SLE患者的炎性细胞因子和干扰素变化。在怀孕期间使用HCQ还可以降低早产的风险和抗Ro阳性母亲的胎儿心脏传导阻滞。有数据支持在SLE中使用氯喹和奎纳克林等其他抗疟药物，但较高的毒性（氯喹）率和低可及性（奎纳克林）限制了其广泛应用使用。HCQ药物的副作用可能包括胃肠道不适，更罕见的是，毒性反应和心肌病。
糖皮质激素是用于控制疾病活动的经典速效方法。剂量取决于疾病的严重程度，5-10mg泼尼松当量通常足以治疗轻度表现。更严重的疾病可能需要更高的给药剂量（最高0.5–1mg/kg 泼尼松当量），联合或不联合初始脉冲静脉注射（i.v.）甲基强的松龙用于LN、严重血液病受累或中枢神经系统疾病。指南与共识均建议激素给药限制于合乎病情的必要剂量，并尽可能逐渐减少。
除抗疟药物外，SLE患者是否选择其他治疗方法取决于患者的缓解表现。表1总结了2019 EULAR关于SLE管理建议。
表1 2019 EULAR关于SLE管理建议摘要汇总
注：AZA，硫唑嘌呤；BEL，贝利尤单抗；BILAG，不列颠群岛狼疮评估组；BSA，体表面积；CNI，钙调神经磷酸酶抑制剂；CYC，环磷酰胺；GC，糖皮质激素；HCQ，羟氯喹；MMF，霉酚酸酯；MTX，甲氨蝶呤；类风湿性关节炎；RTX，利妥昔单抗；SLE，系统性红斑狼疮；SLEDAI，系统性红斑狼疮疾病活动指数；TTP，血栓性血小板减少性紫癜；VSC，Voclosporin。
目前，美国食品药品管理局（FDA）未批准专门针对皮肤SLE适应证的疗法，因此皮肤病的管理基于各区域专家共识。通常，可使用局部糖皮质激素类和局部钙调神经磷酸酶抑制剂、氨苯砜、甲氨蝶呤、来那度胺或霉酚酸酯（MMF）等药物。对于关节炎，甲氨蝶呤，来氟米特和MMF都可以提供益处并允许激素用量剂量减少。氨甲喋呤也已被证明可普遍改善全身性SLE疾病活动。硫唑嘌呤也常用于降低全球SLE疾病活动度。
在最近数年的临床试验进展之前，狼疮性肾炎（LN）的治疗数十年来一直保持不变：环磷酰胺（CYC）和/或MMF是标准选择。尽管如此，双重疗法和靶向疗法的方案近几年已获FDA批准（图1）。
图1 近年批准和研究性SLE治疗的特定靶点总结
注：BCR，B细胞受体；BDCA2，血液树突状细胞抗原2；BDCA2-R，BDCA2受体；BLyS，B淋巴细胞刺激因子；BLyS-R，BLyS受体；DC，树突细胞；IFNα，干扰素α；IFNAR1/2，干扰素α受体1/2；IgG，免疫球蛋白G；MHC，主要组织相容性复合体；pDC，浆细胞样树突状细胞；PMN，多形核细胞；系统性红斑狼疮；TCR，T细胞受体。
药物治疗新进展
1、贝利尤单抗（Belimumab，BEL）
BEL是一种重组、完全人源性单克隆抗体，可阻断可溶性B淋巴细胞刺激因子与其受体在B细胞上的结合，从而降低B细胞的存活、分化和活化。这是第一种经FDA批准用于SLE的生物制剂，可用作静脉输液或皮下注射。我国也已批准其用于治疗常规治疗基础上具有高疾病活动性的SLE。2020年一项双盲RCT试验中对BEL进行了LN治疗评估，显示出了理想的疗效和安全性。
2、利妥昔单抗（Rituximab，RTX）
RTX是一种针对CD20的嵌合单抗。几个病例系列和回顾性研究显示，使用RTX治疗可改善包括LN在内的某些指标。然而，RTX在多项RCT中未能显示出预期疗效， 我国未批准其用于SLE治疗。但临床医生仍在使用它，尤其是在难治性患者或SLE相关血液学疾病中，真实世界数据良好。
3、Anifrolumab
Anifrolumab是一种单抗药物，能够和I型干扰素受体的亚基1相结合，进而拮抗所有1型干扰素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的相关活性。据调查，60%~80%的SLE患者存在I型干扰素高表达特征，该基因标志已显示与疾病活动相关。TULIP-1和TULIP-2两项临床研究数据显示，Anifrolumab可显著降低患者疾病活动度，包括类固醇减量引起的活动度(67)。 2021年FDA获批（我国尚未批准上市）。真实世界的疗效证据仍然未知。
4、Voclosporin（VSC）
VSC是一种新型的潜在同类最佳钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），具有协同和双重作用机制。在关键III期临床试验中，接受VSC联合标准疗法（SoC）的患者在第52周达到完全肾脏缓解的比例几乎是对标准疗法照组的2倍（40.8% vs 22.5%），而且尿蛋白肌酐比值（UPCR）下降的速度是对照组的2倍——UPCR是用于监测肾脏中蛋白质水平的标准方法。早期干预和肾脏缓解可改善长期预后，防止不可逆转的肾脏损害。 2021年1月被FDA批准联合免疫抑制疗法用于治疗成人活动性LN。
5、新兴疗法
新的研究正在评估有利于SLE患者的新干预措施。对各种免疫相关激酶（包括JAK1和TYK2）的抑制已显示出希望，更大的RCT正在进行中。阻断特定的细胞类型如浆细胞样树突细胞（pDC）也显示出早期前景。有研究正在探索通过使用低剂量IL-2和IL-2样分子增加调节性T细胞的策略。随着新分子通路的发现和治疗方法的开发，未来10~20年的研究将对SLE的治疗产生变革性巨变。
非药物干预
1、维生素D补充剂。在SLE患者中，维生素D缺乏普遍存在，且与避光有关。维生素D缺乏与SLE患者更高的疾病活动性、更高的疲劳水平和增加的血栓形成风险相关。在LN患者中，补充维生素D可减少蛋白尿，减缓肾损害进程。25(OH)维生素D的推荐目标水平为40 ng/mL（较高的水平未显示出增加的治疗益处）。
2、饮食调整。SLE患者肠道微生物群的生物异常可能与疾病的发生和活动有关，但需要进一步研究。几项将不同SLE人群与健康对照组进行比较的研究显示，厚壁菌门与拟杆菌门的比例下降，并且使用易患狼疮的小鼠的几项研究已经表明，共生生物体的生物失调或特定偏斜恶化了自身免疫表现。
在一项横断面研究中，“地中海饮食方案”降低了SLE患者的疾病严重程度和心血管风险。此外，饮食中ω-3脂肪酸摄入量较高和ω-6：ω-3比值较低与SLE患者报告的结局和睡眠质量良好存在相关性。
3、避免紫外线照射。紫外（UV）光暴露可引起全身性和皮肤SLE的发作。强烈建议使用广谱防晒霜防止UV照射：防晒系数(SPF) 30或更高可改善防护效果。光保护的其他方法包括寻求阴凉、避免日晒、帽子、太阳眼镜、穿长袖长裤外出。临床还应重视光保护教育。
4、限制糖皮质激素暴露。糖皮质激素在SLE发作时可迅速抑制免疫系统，但会引起毒性。糖皮质激素使用的目标是尽快将剂量降低至≤7.5mg/d，并保持必要的最低剂量。短期糖皮质激素并发症包括肥胖、高血压、二型糖尿病病、易感染和不可逆损害（包括缺血性坏死和中风），长期后果包括白内障、骨质疏松性骨折和心血管疾病。
一项SLE队列研究发现，80%的器官损伤可能或肯定与15年研究期内的糖皮质激素暴露有关。
最近在VSC进行的III期RCT试验使用的泼尼松起始剂量为25mg/d，表明低剂量激素治疗方案不会损害疗效。 后续需要进一步的随机试验来确定低剂量糖皮质激素方案是否与常规治疗一样有效。
合并症管理
心血管（CV）疾病和感染占SLE相关死亡率的大部分。CV风险因素（包括高血压和二型糖尿病）在SLE患者中更为常见，与对照组相比，SLE患者发生耐药性高血压的可能性几乎是对照组的两倍。健康维持筛查以及与SLE疾病和治疗相关的并发症预防对于提供优质护理至关重要。 健康管理原则包括：维护最新的疫苗接种状态；常规适龄恶性肿瘤筛查；高血压、糖尿病和高脂血症的筛查和管理；以及有关自我管理策略和健康生活方式的教育。
总结
SLE几乎可以累及全身每个器官。在过去的50年里，临床已经从长期糖皮质激素和高剂量化疗方案转向靶向生物治疗。SLE的疾病控制和死亡率多年来有所改善，但仍有未满足的需求。医疗保健差距和缺乏有效且负担得起的获取新药途径等均会导致SLE患者出现次优结局。有效的管理策略不仅需要精准治疗，还需要健康的社会决定因素，以最大程度改善患者的生活质量。
参考文献：
聚群英，促交流
“风湿界读者之家”
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