研究背景
川乌是植物乌头的干燥母根，为中医临床常用中药，药用历史悠久，在临床治疗风湿性关节炎、镇痛、抗肿瘤等领域具有良好的药用价值。然而，川乌是一味毒性中药，其药性成分也是主要的毒性成分。川乌中毒时会出现恶心呕吐、心律紊乱、血压下降、四肢麻痹、呼吸困难等症状，严重时还会导致呼吸中枢抑制、心脏停搏，强烈的毒性作用限制了川乌在中医临床中的广泛应用。因此，开展川乌的毒理学研究以及安全性评估对临床安全用药及解毒药物的开发至关重要。其中，中枢神经系统是川乌的主要毒性靶点之一，但目前川乌对生物体引发的神经毒性作用机制还不清楚，川乌过量暴露是否会引起神经系统相关疾病也还有待进一步研究。
为了探究川乌暴露引发生物体产生神经毒性的分子作用机制， 天津大学医学部刘秀云、庞美俊团队充分利用斑马鱼模型在生物成像和药物安全性评价领域中的优势，依照中医临床上川乌常用形式炮制了类似的“川乌水煎剂”，通过行为学实验和神经元活体成像技术探讨了不同剂量川乌水煎剂暴露对斑马鱼幼鱼行为和神经元活动的影响，发现20 mg/mL的川乌水煎剂暴露能明显引发斑马鱼幼鱼神经毒性和帕金森样行为，并首次揭示了斑马鱼幼鱼的端脑区域对川乌毒性作用最敏感。此外，团队研究人员进一步在RNA水平揭示了高剂量川乌水煎剂暴露可通过上调幼鱼 nox5 基因，下调 dj-1 基因引起神经元氧化应激损伤，并进一步引发线粒体途径介导的细胞凋亡过程，从而导致斑马鱼幼鱼神经毒性。最后，团队研究人员进行了ROS清除剂NAC与川乌共暴露实验，通过行为学方法对该作用机制进行验证，实验结果证明NAC可通过清除细胞内过量ROS显著恢复幼鱼运动能力。本研究首次发现了川乌神经毒性潜在作用靶点 Nox5 和 Dj1 ，为预防川乌中毒和解毒提供了理论依据和指导。
该工作以“ Aconitum carmichaelii triggers neurotoxicity and Parkinson‐like symptoms through initiation of ROS-mitochondrial apoptosis and the Nox5/DJ‐1 signaling pathway” 为题发表在中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊 BMEMat上。
原文链接：https://doi.org/10.1002/bmm2.12019
“阅读原文”可访问全文
本文亮点
（1）本研究利用神经活体成像技术对川乌水煎剂暴露诱导的神经毒性进行研究，首次揭示了川乌水煎剂对神经元活动的影响并发现了斑马鱼幼鱼的端脑区域对川乌毒性最敏感。
（2）本研究首次发现高剂量川乌水煎剂暴露通过上调 nox5 基因并抑制 dj1 基因的表达引起斑马鱼幼鱼氧化应激，进而导致神经细胞凋亡引发神经系统毒性。
（3）本研究首次发现高剂量川乌水煎剂可引起机体产生帕金森样行为如运动迟缓、静止性震颤等。此外帕金森病遗传相关基因 α-syn 、 pink1 以及 parkin 的表达水平也降低。
图文导读
图1 川乌对斑马鱼幼鱼运动行为的影响(a-d) 川乌暴露48h斑马鱼幼鱼的总移动距离、平均移动速度、累计运动时间和累计静止时间统计图；(e-f) 斑马鱼幼鱼运动10min的运动轨迹图和热图。
图2 川乌对斑马鱼幼鱼神经元活动的影响(a)斑马鱼幼鱼神经元活动代表性图像；(b-c) 斑马鱼幼鱼神经元活动荧光强度和荧光面积统计图。
图3 川乌对斑马鱼幼鱼氧化应激水平的影响(a) 斑马鱼幼鱼全身ROS代表性图像；(b-c) 斑马鱼幼鱼ROS水平的荧光强度和荧光面积统计图；（d-e）斑马鱼幼鱼 Nox1 和 Nox5 基因表达水平统计图。
总结与展望
本工作首次对川乌水煎剂在体引起斑马鱼幼鱼的神经系统毒性分子作用机制进行探究。利用行为学方法以及神经活体成像技术对川乌引起的神经毒性效应进行探讨，发现20 mg/mL川乌水煎剂暴露组幼鱼有明显的运动迟缓，神经元活动显著降低；进一步利用细胞生物学方法以及分子生物学方法对氧化应激、细胞凋亡水平以及相关基因的表达水平进行测定，发现川乌水煎剂暴露通过上调 nox5 基因，下调 dj-1 基因引起神经元过量ROS的产生，并进一步引发线粒体途径介导的细胞凋亡过程，导致斑马鱼幼鱼神经系统损伤。此外，ROS清除剂NAC与川乌共同暴露可显著恢复川乌引起的斑马鱼运动迟缓症状，提示ROS清除剂可以通过清除过量ROS降低川乌引起的神经系统损伤。本研究发现的川乌神经系统毒性作用机制及潜在作用靶点对川乌中毒预防以及解毒药物的开发有着重要的理论意义和临床价值。
作者简介
刘秀云 教授
通讯作者
天津大学精密仪器与光电子工程学院
医学工程与转化医学研究院
聚焦麻醉与重症医学领域的医工结合研究工作，旨在解决当前麻醉重症遇到的工程瓶颈问题，为一线医生提供更精准的治疗手段及策略。“生物信息融合”领域国家重点研发项目首席科学家。入选国家级青年人才。担任美国重症麻醉师协会学术委员会（SOCCA）委员、中国医学救援协会生命支持技术分会副会长、CAMDI麻醉与围术期医学分会委员、天津市神经科学学会第六届理事会常务理事、Military Medical Research青年编委等学术职务。
E-mail:xiuyun_liu@tju.edu.cn
庞美俊 副研究员
第一作者
天津大学医学工程与转化医学研究院
聚焦心血管、神经系统疾病开展精准药物研发、药物作用机制及安全性评价等研究。主要研究方向：针对目前尚无临床治疗药物的重大疾病，利用基因编辑等技术建立不同亚型疾病模型，开展精准药物研发。针对目前临床治疗药物副作用大的常见疾病（帕金森等），利用生物活体成像等技术，开展创新药物的研发。入选2022年香江学者人才项目。目前已申请新药专利5项。主持博士后面上基金1项、天津市青年基金1项、天津大学自主基金2项，作为骨干参与国家自然科学基金重点项目、国家重点研发项目、国家自然科学基金面上项目等多个课题。近三年以第一作者或通讯作者在Cell Discovery, Materials Chemistry Frontiers等高水平杂志发表SCI论文6篇，均为JCR-Q1区期刊论文。
E-mail:P20010@tju.edu.cn
新加坡科技研究局(A*STAR) 材料与工程研究院(IMRE)院长 罗贤俊教授团队 | 用于智能伤口护理的响应性水凝胶敷料
山东大学李春霞教授团队 | H2O2响应的多功能纳米复合物抑制阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白和Tau聚集
＋
关于期刊
BMEMat《生物医学工程材料（英文）》是由山东大学主办， 山东大学科技期刊社与Wiley出版社合作出版，山东大学晶体材料国家重点实验室（研究院）承办，山东产业技术研究院协办的国际化英文科技期刊。该刊已成功入选 中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊项目，组建了以“材料-生物-医学-工程”交叉领域的全球高被引学者为主体的国际化编委会。2023年3月 BMEMat 正式创刊，创刊前三年 (2023-2025) 所接收的文章均无需缴纳文章出版费 (Article Publication Charges)。
刊发生物医用工程材料领域的最新和高影响力的原创性和综述性论文，接收稿件范围包括但不限于
- 人工智能与脑机接口
- 组织工程与再生医学
- 生物电子与生物传感
- 生物成像与体外诊断
- 纳米医学与医疗机器人
- 药物缓释与肿瘤治疗
- 基因递送与细胞调控
- 免疫调控与纳米疫苗等
投稿系统： https://mc.manucentral.com/bmemat
编辑邮箱：editorial@bmemat.com返回搜狐，查看更多
责任编辑：