一、背景
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是以震颤、肌僵直、运动迟缓、姿势步态异常等运动症状为主要临床表现的一种常见的中老年神经退行性病变。我国65岁以上人群PD总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来了沉重的负担。传统学说认为PD病生理机制主要与黑质多巴胺神经元受损导致纹状体中多巴胺递质不足，乙酰胆碱功能相对占优势有关，也有一些新的研究表明非多巴胺能神经传导物质，如过度活化的谷氨酰胺转氨酶和PD的发生发展密切相关。外源性补充多巴胺或抑制体内多巴胺降解是临床常用治疗PD手段，左旋多巴及其复方制剂能有效缓解PD运动症状，临床应用广泛。但左旋多巴长期或大剂量使用会产生波动性运动症状，如“开-关现象”，甚至导致“左旋多巴相关”运动障碍发生。因此，中晚期PD患者常采取药物联合治疗，即在左旋多巴基础上，加用多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DAs）、单胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO-B）抑制剂、选择性儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catecholO-methyltransferase，COMT）抑制剂或金刚烷胺。联合治疗既能有效延缓PD病情进展又能减少左旋多巴使用剂量，降低左旋多巴不良反应发生风险。
沙非胺是一种新型MAO-B抑制剂，能减少MAO-B引起的多巴胺降解和再摄取，提高脑内多巴胺浓度，改善PD临床症状。甲磺酸沙非胺由意大利赞邦（Zambon）集团和Newron制药公司合作研发，2015年2月在欧盟获批上市，2017年3月21日获得美国FDA批准，这是十多年来美国首个获批用于治疗PD的新化学实体。与传统的MAO-B抑制剂司来吉兰、雷沙吉兰不同，甲磺酸沙非胺对MAO-B具有更高的选择性，且作用可逆，安全范围更广[1]。
本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述甲磺酸沙非胺片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
二、品种基本情况[2]
通用名称：甲磺酸沙非胺片（曾用名：甲磺酸沙芬酰胺片）
英文名称：Safinamide mesylate Tablets
化学结构式：
规格：50 mg，100 mg。
适应症：用于治疗成年特发性帕金森氏病（PD）患者，作为稳定剂量的左旋多巴（L-dopa）单独或与其他PD治疗联合的附加疗法，用于中晚期波动患者。
用法用量：治疗应从每天50 mg开始。根据个人临床需要，每日剂量可增加到100 mg/天。如果漏服了一剂，则应在第二天的正常时间服下一剂。
三、处方工艺、理化性质与溶出情况
1、理化性质
2、溶出情况
甲磺酸沙非胺片属于BCS II类药物，溶解性为其在体内吸收限速步骤，根据原料药的溶解度数据，其在pH1.2和pH4.5下容易溶解，在pH6.8和pH7.5中极难溶解，甲磺酸沙非胺片在各介质中的溶出情况[5]如下：
图1-3 甲磺酸沙非胺片在pH1.2、pH4.5和pH6.8介质中的溶出情况
通常对于低溶解性-高渗透性药物，是有可能建立较好的体内外相关性，制剂评估的重点是关注和考察其具有区分力的溶出介质。本品在pH1.2和pH4.5中30 min的溶出度即超过85%，符合快速溶出的特征，而在pH6.8介质中，溶出考察到360 min时的溶出也不足80%。本品单次给药后的达峰时间为1.8-2.8 h，因此低pH介质（包括pH1.2和pH4.5）中的溶出对于本品的体外评价至关重要，申请人可基于本品的体外溶出数据充分评估两制剂在体外的相似性。
四、生物等效性
甲磺酸沙非胺通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2018年02月颁布了《甲磺酸沙非胺片人体生物等效性研究技术个药指导原则（草案）》[6]，本文将结合个药指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关的推荐。
1、研究类型
FDA个药指导原则建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，以100 mg的单次给药剂量进行空腹和餐后给药条件下人体生物等效性研究。根据文献研究数据可知[7]，甲磺酸沙非胺Cmax个体内变异约为14.0~17.2%，AUC的个体内变异约为3.8~4.2%，提示本品非高变异制剂，两周期交叉设计即可满足本品生物等效性评价的目的。
图4 甲磺酸沙非胺片空腹和餐后生物等效性结果
2、血样采集
沙非胺在单次和多次口服给药后吸收迅速，在空腹条件下给药后1.8-2.8 h的时间范围内达到Tmax。绝对生物利用度高（95%），首过代谢可忽略不计。由于吸收率高，沙非胺属于高渗透性物质。沙非胺的消除半衰期为20-30小时。原研资料以及文献研究中药代动力学参数及药物血药浓度-时间曲线图如下：
图5 甲磺酸沙非胺片空腹及餐后平均药时曲线图
根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，甲磺酸沙非胺空腹和餐后的Tmax中位值集中在1.0~3.25 h，进食对药物达峰时间有轻微的延迟，因此其吸收和分布相的采血点可在达峰时间中位值范围内以0.5 h的间隔进行设计密集采血；甲磺酸沙非胺半衰期的极大值为30 h，因此采血终点可设计为96 h以满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。
3、生物等效性评价
以甲磺酸沙非胺的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，两周期交叉设计生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。
4、国内申报情况分析
原研Zambon S.p.A于2022年04月以化药5.1类提交了甲磺酸沙非胺片在国内进口的申请，目前该审评任务已进入补充资料阶段，相信不久之后原研将会在国内获批。目前国内共6家药企按照化药3类仿制开展了BE试验，包括正大天晴制药、扬子江药业、石家庄四药和四川科伦药业等。其中，我司采用BE试验“一站式”服务协助石家庄四药成功完成本品的BE试验，目前也正在协助四川科伦药业开展本品种的BE试验。
此前，正大天晴制药作为唯一申报本品境内上市的药企于2021年08月收到了国家药监局不批准的审评通知，推测是由于未开展验证性临床充分验证本品在中国人群的有效性和安全性。如今原研即将在国内获批，届时按照化药4类本品只需完成BE试验即可满足申报要求，相信越来越多的药企会布局该品种。
图6 甲磺酸沙非胺片原研境内申请进口审评情况
综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，所有申报生产的企业空腹和餐后试验均采用两周期、两序列交叉设计，样本量为52~56例不等，提示本品变异不高且比较稳定，申请人可基于充分的体外一致性考察确定本品的临床开展策略。
五、总结
本文总结了甲磺酸沙非胺片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。在抗帕金森氏病药物领域，我司拥有非常丰富的临床试验成功经验。我司采用“一站式”临床研究服务，协助申办方陆续完成了多个高难度抗帕金森氏病药物的临床研究，包括恩他卡朋双多巴片（全国独家报产）、卡左双多巴缓释片（全国首家报产）、甲磺酸沙非胺片（有望首仿获批）、甲磺酸雷沙吉兰片、恩他卡朋片和多巴丝肼片等多个品种。针对高难度抗帕金森氏病药物的临床研究，我司致力于提供集医学服务、受试者招募、临床运营管理、生物样本分析、数据管理与统计分析于一体的临床研究“一站式”平台服务，可助力申办者完成高质、高效的医药研发工作。
六、参考文献
[1] 梁瑶,张蕾,曾灶昌.新型抗帕金森病药物沙芬酰胺[J].中国新药杂志,2018(14):1603-1606.
[2] 甲磺酸沙非胺片（Xadago®）原研说明书.
[3] 甲磺酸沙非胺片（Xadago®）欧盟上市审评报告.
[4] Xadago® FDA临床药理和生物药剂学review.
[5] 张世宇,黄二争,李佳琪,等.甲磺酸沙芬酰胺片制备工艺研究及体外溶出一致性评价[J].中南药学,2019(1):19-24.
[6] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Safinamide Mesylate. 2018.
[7] Li, X., Wen, J., Liu, Y., Xu, B., Li, Y., Li, Y., Zhang, P., & Li, X. (2023). Pharmacokinetics and Bioequivalence of 2 Safinamide Tablets in Healthy Chinese Volunteers Under Fasting and Fed Conditions. Clinical pharmacology in drug development, 12(1), 70-76.
[8] Xadago®日本上市IF文件.
[9] 李蓉,杨乐婷,彭雅茹等.LC-MS/MS法测定人血浆中沙芬酰胺浓度及其在中国健康人体内的药动学研究[J].中国新药杂志,2019,28(19):2375-2379.返回搜狐，查看更多
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